来自 消化系统 2019-05-08 22:44 的文章
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肿瘤突变负荷高的小细胞患者更适合使用免疫治

原标题:O药正式定价,你怎么看?

2017世界肺癌大会WCLC开幕,作为肺癌领域的今年黏膜最重要的一次会议。从整体来看,肺癌治疗方面,非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗和免疫治疗仍旧是效果最为明显的,相对的小细胞肺癌(SCLC)治疗进展却很有限。在这次大会上,关于小细胞肺癌的免疫治疗,Opdivo又公布了一项新的试验数据,让高TMB(肿瘤突变负荷)小细胞肺癌患者有了新的期望。

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PD-1单抗欧狄沃Opdivo(nivolumab),中国患者俗称O药,是国内首个,也是目前唯一获批上市的免疫肿瘤治疗新药。

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目前在欧美获批的免疫治疗药物有六种,其中PD-1/PD-L1相关的五种是:PD-1抑制剂Nivolumab(Opdivo)、Pembrolizumab(Keytruda);PD-L1抑制剂Atezolizumab(Tecentriq)、Durvalumab(Imfinzi)和Avelumab(Bavencio);PD-1/PD-L1抑制剂已获批的适应症包括:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、MSI-H/dMMR的实体瘤及九月份刚获批的胃癌和肝癌。

重磅!官方宣价

国际研究CheckMate032临床试验显示 PD-1抑制剂Opdivo联合治疗在部分小细胞肺癌患者取得了效果。

可以称得上是广谱抗癌药了。

百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)昨日宣布了欧狄沃的建议零售价,小编粗略算了一下,普通患者每月大概需要花费3万人民币左右。

免疫治疗首次在高突变负荷小细胞肺癌获得高应答率的国际研究checkmate032。研究结果显示,纳武单抗(Opdivo)联合伊匹单抗(Yervoy)治疗复发的高TMB小细胞肺癌患者,有效率高达46%!Opdivo单药治疗此类患者有效率达到21%。有了很大进展。

对于PD-1抗体,这里都不用多说,因其对多种肿瘤治疗有效、副作用小并且在使用PD-1抗体的案例中能找到肿瘤完全消失的案例,再加上医学媒体的争相报道,使其在医疗界“家喻户晓”。

其官方建议零售价:100mg/10ml 9260元 ;40mg/10ml 4591元。如果按患者体重60kg算,用法用量:3mg/kg,每2周静脉注射一次,每次持续 60 分钟,直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。

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但理智的患者们会清楚,PD-1抗体也并非“神药”,因其虽然广谱,但是单用药有效率在30%左右,少数达到50%以上。

相较于香港,国内售价便宜许多。同样以60kg患者举例,一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml,共18442元每两周,一个月共36884元。同样情况香港价格为58868元。

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的10%-15%,由于小细胞肺癌侵袭性更高且早期不易发现,其五年的生存率要低于非小细胞肺癌。在全球水平,I期小细胞肺癌的五年生存率在20%-30%左右,而IV期的五年生存率只有1%。而且小细胞肺癌没有明确的敏感驱动靶点,也就无适合的靶向药物。免疫治疗在小细胞肺癌中虽然也有试验,但结果并不甚理想。因此针对晚期复发小细胞肺癌寻找更佳的治疗方案尤为重要。

所以,很多的患者和医生都想知道:如何提前知道自己是否是使用PD-1/PD-L1有效的幸运儿?

肺癌精准医疗

在今年的公布的数据显示:Checkmate032研究是一项开放性的I/II临床研究,试验纳入401名患者,其中211例(53%)患者具有可评估的TMB,根据突变水平分为高、中、低不同亚组,以143Mb、247Mb为分界作为cut-off值,大于247Mb为高TMB,小于143Mb为低TMB,143-247之间为中TMB。评估Opdivo单药或与Yervoy联合治疗晚期实体瘤的疗效。小细胞肺癌属于其中的一部分。研究将小细胞肺癌患者按基因突变负荷TMB高低分为中低高三组,每组分别进行Opdivo 1mg/kg Yervoy3 mg/kg联合治疗或 3 mg/kg Opdivo单药治疗。

很可惜,到目前为止,并没有一个单一的指标可以明确地告诉患者,PD-1有效还是无效。不过别灰心,今天给大家分享的就是有经过临床试验研究可以将以下几项检测指标作为预估PD-1/PD-L1有效的参考数据。

目前肺癌的治疗主要根据其临床特征来指导治疗,将来的趋势是个体化治疗即精准医疗,利用分子生物学技术对肺癌高危人群进行相关基因的检测有助于肺癌的早期诊断。

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一、PD-L1抗体表达水平

如今,利用免疫系统对抗癌症逐渐成为研究热点。 PD-1抗体是目前研究最多,临床发展最快的一种免疫疗法。

在本次试验中显示联合用药的有效率达到了46%(上图颜色标记部分)。

已经有文章显示,使用PD-1抗体之前检测PD-L1有利于预测预后。一般来说,PD-L1检测阳性的患者会更大概率会受益,检测阴性的患者也有受益可能。

PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号,诱导T细胞进入静息状态,无法识别癌细胞,即免疫系统被抑制。

Checkmate032研究首次将TMB肿瘤突变负荷应用到小细胞肺癌中进行疗效预测,且最终结果显示无论在免疫联合治疗组还是单药组,高突变负荷的人群都展现出较高的有效率和长期生存率,为免疫治疗一直处于无感状态的小细胞肺癌寻找到优化最合适人群的方法。关注:HWJYBJ

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而欧狄沃可通过与T细胞表面的PD-1受体结合,阻断了肿瘤细胞表面PD-L1配体和T细胞表面PD-1受体结合,促进T细胞杀死肿瘤细胞。

长期细致的数据还在分析中,这一基于二代基因检测的肿瘤突变负荷评估方法TMB对免疫治疗的预测作用似乎可以跨越癌种成功筛选优势人群,期待该理论的最终验证。

这个表可以看出:从ORR(客观缓解率)上来看,PD-L1阳性的效果比PD-L1阴性的好很多;从PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)看,PD-L1阳性的还是有点优势;但是,即使是PD-L1阴性的肿瘤患者也是部分有效的。需要指出的是:不同的临床试验对PD-L1阳性和阴性的界定标准是不一样的,而且用来检测PD-L1表达的抗体也是不一样的。

陈凌翔专访

解释下肿瘤突变负荷(TMB)

比如,PD-1抑制剂Opdivo,其PD-L1抗体表达的试剂盒是Dako PD-L1( 28-8 ),PD-L1表达分为 1-5%、5-10%、10%以上;PD-1抑制剂Keytruda,其PD-L1抗体表达的试剂盒是Dako  PD-L1(22C3),PD-L1表达分为1-10%、11-49%、50%。

关于患者关心的诸多问题,MED24医学传媒采访了江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师陈凌翔主任,就患者关心问题进行相关评价。

现代医学中发现肿瘤的发生发展,很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷(TMB),就是基因中发生错误的密码总量。肿瘤突变负荷(TMB)越高,那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多,每个肿瘤的个性就越突出,越不同于正常细胞。

但是,如果检测发现PD-1或是PD-L1没有表达,并不意味着使用PD-1抗体没有效果,可能的原因就是基因检测的结果有问题,存在假阳性或是假阴性的可能性。因为人的T细胞或多或少都有PD-1和PD-L1的表达,目前还没有在人体发现过PD-1或是PD-L1基因缺失或是无功能的突变。

MED24医学传媒:以往治疗会不会影响免疫治疗?

肿瘤免疫治疗的原理就是通过加强机体免疫系统对肿瘤的识别和杀伤。而肿瘤突变负荷越大(TMB越高),突变越多的癌细胞,越不像正常细胞,越容易被免疫细胞发现。自然无法逃脱免疫系统的追杀。

如何检测PD-L1抗体呢?—病理组织

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